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细说抗体市场的大蛋糕
文章来源：未知
作者：genecreate
发布时间：2017-06-09 13:50
1986年，世界上首个药物——用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单抗okt3获得美国fda的上市批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。经过不到三十年的快速发展，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域取得了很好的成绩。由于抗体药物具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，在临床中已被广泛应用。如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，更是制药企业争相布局的“金矿产业”。
单克隆抗体从问世到广泛应用于临床经历了一段曲折的发展过程。其中，人源化抗体的出现被誉为是单抗发展过程中的里程碑事件，它让中途逐渐被“冷落”的抗体再次成为了生物医药领域的研究热点。单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化otk3才宣告上市，10年后的1996年，全球单抗市场仍不足10亿美元。1997年fda批准嵌合抗体rituxan（美罗华）上市后，单抗药物的发展才得到了极大的改善。
根据来源的不同，单克隆抗体大体上可分为4类，即鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体、全人源化单克隆抗体。
1.鼠源单克隆抗体
人源化抗体是较嵌合抗体有所改进，与鼠单克隆抗体相比，具有以下的优点：特异性较强；人类组织相容性抗原（mhc）的单克隆抗体可以对人类mhc的结构和功能进行分析；应用于人体时，因是同源性免疫球蛋白，不易发生过敏反应及免疫复合性疾病；在人体内维持的时间较长，鼠源性单克隆抗体在人体内半衰期为l~2 d，人鼠嵌合抗体的半衰期为4~15 d，人源化抗体的半衰期为3～24 d，全人源化抗体的半衰期为24 d以上；可制备用于人的抗独特型抗体。1997年美国批准第一个人源化抗体药物上市。单克隆抗体从问世到广泛应用于临床经历了一段曲折的发展过程。其中，人源化抗体的出现被誉为是单抗发展过程中的里程碑事件，它让中途逐渐被“冷落”的抗体再次成为了生物医药领域的研究热点。单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化otk3才宣告上市，10年后的1996年，全球单抗市场仍不足10亿美元。1997年fda批准嵌合抗体rituxan（美罗华）上市后，单抗药物的发展才得到了极大的改善。
根据来源的不同，单克隆抗体大体上可分为4类，即鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体、全人源化单克隆抗体。
1.鼠源单克隆抗体
第一代单克隆抗体诞生于1975年，来源于小鼠的b淋巴细胞杂交瘤，称为鼠源性单克隆抗体。它使人们对单克隆抗体的“导弹”效应寄予了很高的期望，但随后临床出现的问题却令人失望，曾一度使抗体药物的研发跌入低谷。主要问题之一是鼠源性带来的临床安全和疗效问题。鼠源抗体可诱导产生人抗鼠抗体，不仅影响疗效，而且增加患者后续应用的临床风险。1980～1987年进人临床研究的鼠源抗体药物占同期总数的89％，基本没有成功；1987年至1990年代中期，进入临床研究的鼠源抗体药物显著减少，至2003年再没有新的鼠源抗体药物进入临床研究，截至2005年9月在ⅲ期临床研究的鼠源序列抗体药物仅有1个。另外完整抗体分子的分子质量较大，在体内穿透血管的能力较差；生产成本太高，不适合大规模工业化生产。
2.人鼠嵌合抗体
随着分子生物学技术的迅猛发展，为克服鼠源性单抗的异源性反应，人工改造鼠源性单克隆抗体成为现实。1984年出现了嵌合重组抗体技术，1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今嵌合抗体药物总数已有多个。
3.人源化单克隆抗体
2.人鼠嵌合抗体
随着分子生物学技术的迅猛发展，为克服鼠源性单抗的异源性反应，人工改造鼠源性单克隆抗体成为现实。1984年出现了嵌合重组抗体技术，1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今嵌合抗体药物总数已有多个。
3.人源化单克隆抗体
4.全人源化单克隆抗体
20世纪90年代发展起来的噬菌体展示技术，为全人抗体药物的产生奠定了技术基础。目前，噬菌体展示及由此衍生的核糖体展示和酵母展示已成为体外抗体工程的主流技术平台。2003年fda批准了第一个用此技术生产的针对肿瘤坏死因子的全人抗体药物humira。完全人源化抗体是转基因技术的产物，是先灭活小鼠内源免疫球蛋白基因，再将人免疫球蛋白基因嵌于其基因组后产生的。
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