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新一代测序技术开辟古基因研究新竞技场
文章来源：中国科学报
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发布时间：2017-06-07 11:24
导读：通过把dna测序应用到经过时光破坏的古人体组织上，科学家正在进行一场dna测序革命。他们取得了出乎所有人预料的结果，最终追溯了尼安德特人和其他古人类的整个基因组序列，并绘制了人类进化路线图。研究人员还追溯了古动物的基因组序列，如迄今为止最古老的、距今70万年的马……
通过这根在西伯利亚ust’-ishim地区发现的距今4.5万年的股骨，研究人员对人类最古老的基因进行了测序。
当kelly harkins的博士研究——古结核病在2012年陷入僵局之后，她开始向更广泛的学界寻求帮助。她离开了美国亚利桑那州立大学（asu）实验室，到德国图宾根大学进行4个月的访问。在该校古遗传学家johannes krause的实验室中，她听从了导师的建议：“做一个像一块海绵的研究者。”她学会了如何用复杂的下一代dna测序技术检测古老的人体组织样本。
“后来我回到美国，把这项技术教给了asu的所有研究生。”她说。这项精准的、有着上百年历史的微生物测序技术让她取得了一项惊人的发现：新世界（即南、北美洲及其附近岛屿）的古结核病有可能来自于海洋哺乳动物。
harkins的经历和古遗传学研究领域的开拓者svante paabo可谓异曲同工。上世纪80年代初，作为瑞典本土的一名研究生，paabo希望可以分析古木乃伊dna，以找到现代埃及人和古代法老是否存在密切关联。但他担心导师可能会认为这项研究将徒劳无功。所以他只在晚上和周末作这项研究。“这是我‘真正’博士工作之外的副业，我一直在秘密地进行。”paabo说，“而且只有我一个人。”
测序革命
但是paabo和该领域其他一些先行者在研究过程中认识到，通过把dna测序应用到经过时光破坏的古人体组织上，他们正在进行一场dna测序革命。他们取得了出乎所有人预料的结果，最终追溯了尼安德特人和其他古人类的整个基因组序列，并绘制了人类进化路线图。研究人员还追溯了古动物的基因组序列，如迄今为止最古老的、距今70万年的马。但提取和分析退化dna分子十分棘手，多年来该技术仅局限于为数不多的若干引人注目的实验室中。
现在，情况已然改变。随着测序和样本分析技术的提高，古人类学领域之外的研究人员已经意识到，古dna可以告诉他们大量线索，目前该方法已被应用于从欧洲人口变迁到植物和病原体如何响应气候变化等各类研究中。“我们现在已经看到了相关研究的集中暴发。”paabo说，“古dna即将变成一种标准工具……成为许多研究项目不可分割的一部分……就像碳年代测定一样。”
“这是一场革命。”krause对此持同样看法，最近他刚从图宾根搬到耶拿，联合主持马普学会新人类历史科学研究中心。“现在，人人都可以利用这项技术，你可以和小实验室合作，发表高影响力的出版物。你也不需要多么精尖的设备，只需要知道怎么做。而现在已经有越来越多的人知道怎么做。”
上世纪80年代，在首个古dna测序成功之后，这一领域一直受到样本污染的困扰，因为古dna会被来自现代细菌或是技术人员手指的基因物质污染。最初，研究人员依靠聚合酶链反应（pcr）对古样本中生存的微小dna片段进行扩大或测序，但是pcr会优先扩大较长的分子，而这些分子更有可能是来自现代的污染。比如，大量来自恐龙、美洲土著以及琥珀中昆虫的dna结果均被污染，p?覿?覿bo甚至也曾表示，几乎因此而放弃古人类样本研究。
然而，随着下一代测序技术不断发展，如今研究人员可同时对上千万个dna片段测序，有时一天内就会检测出整个基因组序列。这种高通量测序方法不仅加快了测序速度，而且降低了成本，尽管配备一台古dna测序设备依然昂贵。下一代测序技术不需要依赖pcr重构分子。新的测序方法可以对序列进行分析，这样一来“传说中的”古dna手印——可能是以某种核苷酸为基础的优先退化——就可以得到辨识。缺乏该模式的序列可能就是现代污染，就可以被识别出来并丢弃掉。“其实，仍然要考虑到污染问题。”harkins说，“但这种顾虑已经减少了许多。”
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