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【cell、nature三篇论文聚焦】“双抗原”car-t系统，精准识别肿瘤！
文章来源：生物探索
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发布时间：2017-06-05 13:15
导读：提高治疗用t细胞on-target活性的一种有效方法是改造它们使其需要识别组合抗原。2月11日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们工程改造了一种需要组合激活的t细胞回路（circuit）。
借助嵌合抗原受体（cars）或t细胞受体（tcrs），t细胞能够定向杀死癌细胞。然而，因肿瘤特异性单一抗原较为罕见，这一疗法的发展受到了一定的制约。此外，目标抗原在其它组织中也存在时还会引发危及生命的不良反应。
提高治疗用t细胞on-target活性的一种有效方法是改造它们使其需要识别组合抗原。2月11日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们工程改造了一种需要组合激活的t细胞回路（circuit）。
在这一回路中，对应其中一个抗原的一种合成notch受体能够诱导对应第二个抗原的car表达。这种双受体and-gate t细胞（dual-receptor and-gate t cells）只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中，这些t细胞展现出了精准的识别与治疗，能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤，且有效清除携带组合抗原的肿瘤。
2月19日，基于《细胞》上的这项研究成果，nature reviews cancer杂志发布的一篇题为“two antigens are better than one”的文章指出，提高工程t细胞特异性的一个解决途径是设计一种独立于car 和tcr通路之外的新受体。
2月11日，发布在《细胞》杂志上的一项研究中，leonardo morsut和kole t. roybal等人首次设计了一种基于notch的组装式受体（即synnotch受体）。随后roybal等人利用这一平台设计了一个特别的系统。在这一系统中，肿瘤上的一个抗原能够激活t细胞中的synnotch，从而激活识别肿瘤上第二种抗原的car的转录，最终激活t细胞。
研究人员利用jurkat t细胞设计了一个概念验证试验，经改造的t细胞具有可识别cd19抗原且包含四环素- 反式激活因子（tta）域的synnotch受体。tta域会激活四环素效应元件驱动的car（对应抗原为mesothelin）的转录。体外培养中，这些jurkat细胞只会被同时表达了cd19和mesothelin的肿瘤细胞激活。
随后，研究人员在primary human cd4+ or cd8+ t细胞中设计了相似的系统。在这些细胞中，他们发现包括gal4 vp64转录激活域的synnotch受体具有较低的基本转录活性，这一特性在第一抗原不存在时可帮助防止car的表达。
这些表达synnotch–gal4 vp64的t细胞在癌细胞上对应的“约束条件”是绿色荧光蛋白（gfp）和cd19。体外试验中，只有同时表达gfp 和cd19的k562白血病细胞可激活这些primary t细胞。这两个不同的synnotch–car系统展示出了相似的实验结果。
最终，经工程改造后拥有gfp synnotch和cd19 car的primary 人类t细胞在体内试验中也获得了喜人的结果。免疫功能不全的小鼠被注射了cd19+ daudi b cell lymphoblastoid细胞，这些细胞均为gfp+。肿瘤形成后，向小鼠注入工程t细胞。结果显示，只有在gfp+肿瘤中，t细胞才表达cd19 car。
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