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揭示肿瘤基因组稳定性新机制
文章来源：中国科学报
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发布时间：2017-06-05 13:31
应颂敏团队合照 应颂敏供图
近日，《自然》在线发表了一篇揭示肿瘤基因组稳定性新机制的文章，或为肿瘤找到潜在的靶向治疗方法。
随着人口老龄化、诊断技术不断提高、空气污染等原因，肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高。浙江大学医学院的应颂敏教授和沈华浩教授在“国家自然科学基金优秀青年科学基金”（项目号：81422031）等项目的资助下，与丹麦哥本哈根大学合作，首次发现肺癌细胞在有丝分裂期（m期）存在dna复制行为，并发现肿瘤细胞这种在m期的dna复制是其赖以生存的一个重要机制。
继续 “经典”的发现
学术界普遍认为，染色体的dna复制、dna损伤应答和修复保证了生命基因组的稳定性，是最基本的生命现象之一。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论——复制前期（g1）、dna复制期（s）、复制后期（g2）和有丝分裂期（m）。在正常细胞中，dna复制只能发生在细胞周期的s期，即在s期完成dna复制。
“我们发现在肿瘤细胞中，m期染色体的断裂和修复机制可以让肿瘤细胞生存得更好。”文章共同第一作者、国家“青年千人计划”专家、浙江大学医学院教授应颂敏在接受《中国科学报》记者采访时说。
这项研究发现，肺癌细胞在有丝分裂期（m期）复制的dna主要位于“脆性位点”（基因组特定区域），在有丝分裂前期，肺癌细胞会启动核酸酶mus81、dna聚合酶pold3依赖的dna复制，从而减少染色体的错误分离和不分离，由此在细胞周期的最后阶段，通过dna复制修复肿瘤细胞因复制压力而产生的dna损伤，维持染色体的稳定性。
“在之前研究的基础上，我们发现了肿瘤细胞染色体断裂修复的机制，也就是发现了在肿瘤细胞的染色体断裂之后，新的dna合成可以填补这些断裂缺失了的位点。”应颂敏说。
基因组重排是一把“双刃剑”
众所周知，一个细胞分裂繁殖一次，它所有的dna就要复制一次。而dna复制的工具受损，或引起dna修复损伤则可导致dna复制压力。肿瘤细胞繁殖的速度快，要在更短的时间内繁殖同样数量的dna，引起复制损伤的几率就更大。
在此前的研究中，该研究组曾发现了染色体断裂的机制，染色体“脆性位点”（基因组特定区域）在细胞分裂期显示为间隙或不连续的间隔区，脆性位点在物种间保守，且该区域染色体易断裂，推测其对肿瘤相关联的错误基因组重排有影响。
“基因组的重排是一把‘双刃剑’。健康的细胞基因组是稳定的，基因组重排是导致健康细胞转化为肿瘤细胞的一个重要因素之一；反过来，肿瘤细胞又需要基因组的稳定性，否则肿瘤细胞就会死亡。”应颂敏说。
根据这项研究，肿瘤细胞用m期的修复机制维持了基因组的稳定性，以满足其存活和快速增殖的需要。在肿瘤细胞中，癌基因诱导了dna复制压力，异常增殖的肿瘤细胞由于存在dna复制压力，它在“规定动作”的s期进行的dna复制留下了很多的dna损伤，使得dna变得很不稳定，导致了肿瘤细胞的基因组不稳定性，进而驱动癌变。
肿瘤靶向治疗或可期
近年来，肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，目前的放疗、化疗等肿瘤治疗手段对正常细胞伤害巨大。
英国皇家科学院院士伊恩希克森（ian d. hickson）教授指出，有丝分裂期dna复制的发现对包括核酸修复、复制和肿瘤等许多领域的研究将产生重要影响。该发现是对脆性位点机制的重新审视，即脆性位点并非染色体真正断裂，而是细胞分裂期新合成的dna区域，它之所以看起来像断裂，是因为新合成的dna区域与染色体其他区域连接不紧密。
“正常细胞在有丝分裂期（m期）的合成很少，如果能够阻止m期dna的合成，那么就有可能在选择性杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞不产生大的影响。” 应颂敏说。对于未来，他坦言，目前相关的研究还仅仅停留在理论阶段，下一步的关键是寻找破坏m期dna合成的方式，比如筛选小分子抑制m期dna复制关键的蛋白等。而发现的肺癌细胞依赖的有丝分裂期dna复制的特异性信号通路，也将为肺癌靶向治疗提供新的潜在治疗靶点。