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癌症表观遗传学：发现白血病关键蛋白
文章来源：生物谷
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发布时间：2017-05-24 11:26
科学家们发现，调控蛋白enl能促进的发生。这加深了学界对转录调控的理解，并提示了一种潜在的白血病疗法。
血液的发病原因通常是染色体易位，产生由两个蛋白质的片段连接形成的融合蛋白，最终引起疾病。调节蛋白混合性白血病（regulatory protein mixed lineage leukaemia， mll）中的融合蛋白通常也存在于侵袭性儿童白血病中，并且与不良预后有关。因此，开发基于mll重排（mll-rearranged， mll-r）融合蛋白的白血病治疗策略非常必要。在《自然》（nature）杂志中，erb等人he wan等人指出，enl蛋白是影响白血病中mll-r细胞存活能力的关键因素。
细胞中包裹dna的组蛋白是结构和信号因子。添加或去除组蛋白上的分子基团修饰，可以调节基因表达。 enl蛋白的一个显着结构特征是具有一个由大约75个氨基酸折叠而成的结构域——yeats结构域。该结构可以读取组蛋白上的乙酰化修饰——机制是识别和结合组蛋白中有乙酰基修饰的赖氨酸残基。erb等人和wan 等人提供的证据非常扎实，表明enl对乙酰化组蛋白的这种“读取”能力对诱导mll-r白血病至关重要。
mll融合蛋白主要是涉及表观调控（独立于dna序列的基因表达调节方式）的两个蛋白复合物。第一个是sec（super elongation complex， sec），其促进转录延伸的基因转录阶段。第二种是dotcom（dot1l-containing complex， dotcom），其将甲基添加到组蛋白h3上的赖氨酸79残基（缩写为h3k79）。产生这些融合的染色体易位通常发生在哺乳动物中两组染色体中的一组上。
普遍的观点是mll融合蛋白促进sec和dotcom，以及两条易位染色体编码的其它蛋白（包括融合和正常非融合蛋白）定位到它们促进表达的基因处，从而促进白血病发生。
erb等人和wan等人发现了sec和dotcom稳定性的另一个互补机制。他们发现，enl的失活削弱了mll-r细胞中sec和dotcom的功能。enl与sec、dotcom结合的能力提示了一种模型——enl通过yeats结构域，识别乙酰化h3，增强sec和dotcom复合体与dna结合的稳定性，并调节基因组异常区域的活性
蛋白质enl对于mll-r白血病至关重要。一些白血病中存在着一些由部分mll蛋白和另一种蛋白的一部分混合而成的蛋白。第二种蛋白通常是sec（super elongation complex）蛋白复合体或dotcom（dot1l-containing complex）的一部分。这两种蛋白复合体都调节mll-r白血病（完整和部分融合的sec / dotcom复合体在图中以红色标出）中的基因转录程序。 enl蛋白与两种复合物结合，同时在细胞中该复合体与mll融合，enl既能和未融合的sec/dotcom互动，又能与融合的sec/dotcom互动。enl包含一个可以识别组蛋白h3上的特定乙酰基（ac）的yeats结构域。erb等人和wan等人证实，enl蛋白的 yeats域有助于稳定sec和dotcom与dna的结合，促进驱动白血病方式的基因表达。
这种新模型提出了一种可能性，靶向enl yeats结构域的小分子抑制剂等药物可以选择性杀死白血病mll-r细胞。其它细胞类型似乎可以很大程度上地耐受enl损失，但是sec、dotcom和enl在多种细胞中均有表达，所以在开发这类药物时，非常重要的一点就是要理解这种耐受性上的差异。
在mll-r白血病中，enl的重要性与多项研究一致。这些研究显示，dot1l活力调控不良是mll-r细胞的存活和增殖所必须的。长期以来，h3k79甲基化一直与基因转录活力相关，并且是控制dot1l活性的调节机制。一个关键的未获解答的问题是，这些组蛋白修饰是如何直接影响转录的。
甲基—赖氨酸信号通常通过与yeats结构域读取甲基化修饰类似的机制，与下游过程相偶联。除了h3k79外，所有主要组蛋白甲基化位点的阅读器结构域都已被识别。此外，甲基化赖氨酸可以通过脱甲基酶来动态调节，但是去除h3k79处甲基的脱甲基酶还有待鉴定。erb等人和wan等人的研究进一步鼓励了研究人员去识别和鉴定h3k79甲基化的“读取器”和脱甲基酶，因为这些酶与enl介导的信号通路交叉，也可能成为mll-r白血病的治疗靶点。
目前有一种新的理论认为，表观调节因子可以在疾病中发挥重要作用。在这种意识的驱动下，越来越多的学者和企业致力于开发这些机制的抑制剂来治疗癌症。已有mll-r白血病的评估了dot1l抑制剂（详见go.nature.com/2lquysj）。有趣的是，erb等人发现，在细胞模型中，使用dot1l抑制剂，外加敲入不能识别乙酰化赖氨酸的enl突变基因，相比于单用这两种方法，抑制驱动白血病发生的基因表达程序的效果更强。这表明，这两种疗法之间存在协同作用。
wan等人还研究了组合疗法治疗mll-r白血病的潜力，联用靶向enl yeats结构域和赖氨酸乙酰化的另一个读取器—bet家族蛋白的溴结构域。bet蛋白通常与sec相互作用。并促进转录延伸。bet抑制剂破坏了bet蛋白与乙酰基—赖氨酸部分的结合，并且目前有约20个测试这些药物在癌症治疗上的功效。wan等人发现，enl yeats结构域的抑抑制剂与bet抑制剂jq1的联用，对mll-r白血病细胞具有高度毒性。
这些组合疗法的效果表明，多个组蛋白修饰信号共同作用，形成mll-r白血病的特有表观状态。因此，多头靶向疗法的疗效更强，且可减少耐药性的出现——这是单药物疗法的风险之一。
一直以来，药物开发者主要聚焦于靶向酶活性，而非蛋白质—蛋白质相互作用。然而，靶向多个表观修饰基团“读取器”疗法的开发变得越来越流行，这部分得益于bet抑制剂取得的成功。yeats结构域的结合位点也是一个非常有吸引力的药物开发靶标。因此，erb等人和wan等人关于enl的发现不仅加深了我们对细胞如何整合与转录相关的信号的理解，而且为治疗复杂疾病提供了新的启示。
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